生命秘方:科学家试图实验室培育人类生殖细胞
  • 叶倾城
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  • 2017年09月19日 09:45
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目前,科学家试图在实验室里培育卵子和精子,未来能替代正常的人类生殖方式吗?我们暂时称他为“B.D”先生,因为他的妻子在她的不孕不育博客“射空枪”中是这样描述的。几年前,36岁的B.D先生知道自己患有精子缺乏症,这意味着他的身体根本不会产生精子。

在最近一次的电话采访中,我可以听到他妻子的真实诉求。现在她已35岁,面对一个没有孩子的生活,她正面临着一场可怕的倒计时,她在自己的博客上写道:“没有孩子是我的命运,这是不可能的。”

迄今为止,B.D先生经过了多年的药物治疗,服用维生素补充营养,进行大手术,但是他很少有机会成为一位父亲。2012年,B.D先生来到美国斯坦福大学,一名技术人员对他进行了皮肤穿孔,从他的肩膀上取下一小块皮肤组织。使用一种叫做“重新编程”的技术。

他的皮肤细胞被转化为干细胞,这些皮肤细胞可以被转化为能够发育成不同类型人体细胞的干细胞。之后它们被植入一只老鼠的睾丸之中,这样是否会培育成功精子细胞吗?两年之后,科学家宣布他们发现了原始人类生殖细胞的证据,这一富有争议的发现立即轰动美国。

人造配子

B.D先生回忆称,我在美国国家公共电台上得知这一消息,非常震惊,这将为我生育孩子带来了希望!这项实验的目的是从成年人普通细胞转化为功能齐全的配子——精子或者卵子细胞。目前还没有人能够做到这一点,但是科学家表示,他们即将证实其可能性。

如果他们能在实验室里开发一种制造卵子和精子的技术,那么许多人不孕不育的问题就可以得到解决。同时,这项技术也具有一定负面影响,令人感到不安,虽然科学技术不断进步,但是这样却减少了人类自然生育后代,未来人类繁殖后代会成为实验室的一种程序化操作吗?

这是颠覆性研究的一部分,涉及到细胞如何决定它们的命运,是成为一个神经元细胞,还是心肌细胞?从卵子受精的那一时刻开始,一系列的生化信号协调细胞分裂、生长以及分化。研究发育的生物学家的目标是理解该过程的每一步,如果可以的话,将该过程复制到他们的实验室里。

在实验室里培育的任何一种细胞,都不会比精子和卵子产生更大的科学和社会影响。重新培育创造这些细胞将使科学家开始触及一个秘密领域,这里人类正常的世代繁衍的联系性并不存在。对B.D先生进行实验的研究人员蕾妮·雷霍·派拉指出,还有什么比这更有趣的吗?这项研究太令人惊奇了!我知道有人研究地球生命如何起源,或者有人研究宇宙边缘,但是这些研究都不足以与精子和卵子结合发育成人类相媲美。我们长着两个胳膊,两条腿,这是非常精确的。

“人造配工”进程不断地加速,日本科学家在实验器皿中使用老鼠尾部细胞培育卵细胞,然后生长成老鼠。之后中国科学家表示,现已确定制造出老鼠精子所需分子信号的精确序列。到目前为止,人类仍未发现能够让干细胞转化为功能性人类卵细胞或者精子的精确生物化学配方,人类皮肤细胞还不能变成真正意义的人类生殖细胞。

但是许多科学家表示,这仅是一个时间问题,也许只需要一年或者两年的时间,他们就会找到正确的方法。美国哈佛大学科学院院长、干细胞生物学家乔治·戴利说:“近期的科学进展非常显著,而且令人感到惊叹!”

考虑到对生殖基本单位的控制,这项最新研究引起了企业家、法律专家、生物伦理学家和体外受精专家的关注。一些人认为,人造配子可能是自1977年第一次尝试试管受精以来最大的技术飞跃。因为癌症、意外事故、年龄,以及遗传因素等问题,当前全球有数百万人无法正常生育后代。B.D先生说:“基于这项最新研究,可以说只要你有皮肤,只要你还活着,那么你就拥有精子。”

然而,这项技术可能带来社会破坏性的后果,女性生育孩子不再受年龄的限制,只要从人体上提取一些皮肤细胞就可以制造出卵细胞。如果实验室里可以培育出精子和卵子,为什么不可以一次性制造几十个胚胎,测试最低疾病风险或者生育最高智商的婴儿呢?

亨利·格里利是美国斯坦福大学最有影响力的生物伦理思想家之一,他认为这种情况是极有可能发生的。2016年,在格里利编著的《性终结》中,预测一半的夫妻将在2040年停止自然生育后代,未来人们将通过使用皮肤或者血液合为基础,繁衍子孙后代。

其他人认为这是可能的,甚至有可能在实验室里培育人造配子,通过基因工程消除疾病风险,此外还有更多的想像空间。例如:科学家表示男性皮肤可用于培育卵子细胞,而女性皮肤则可用于培育精子细胞。后者较为困难,因为女性缺少Y染色体,这一过程被称为“性逆转”,理论上可以允许两个相同性别的人繁衍后代。

之后格里利认为,“父母归一”——用他自己的精子和卵子产生自己的后代。这种怪异的可能性可能占据了各大媒体的显著位置,目前最新进展报道显示,甚至有人认为这种技术从好莱坞影星乔治·克鲁尼身体上偷几根头发,从而能够创建一个关于好莱坞影星的精子库。

美国蒙大拿州立大学研究副主管蕾妮·雷霍·派拉认为,像这样的投机性炒作具有误导性,是十分有害的。她说:“但我不认为像体外配子是恐怖的事情,相反我看到的是因无法生育后代而陷入困境的人群,这项技术或将带给他们福音。”

派拉表示自己对实验室制造出一个孩子,就能让不孕不育者走出悲伤困境而感到置疑。她说:“我认为这样会使那些不孕不育的人感到悲伤,因为正常人们所做的就是通过自然方式生育后代。也许是我思考得太过简单,但是我认为获得健康孩子的方式还是应当让两个异性结合在一起,有葡萄酒和美味晚餐。”

重编程细胞

作为20世纪90年代的一名博士后研究员,派拉帮助研究了导致男性精子完全丧失功能的关键基因。这种被称为DAZ的无精子基因非常有趣,因为它们仅存在于灵长类动物体内,这意味着除了我们的双手和智慧之外,在生殖后代方面人类具有独特的细节特征。

科学家所面临的问题是,许多这些细节都是隐藏在视线之外的。科学家用于研究目的的胚胎仅能在实验室里存活14天,而之后则进入一个关键时期,大约有40个细胞开始“神秘旅程”,它们朝向生殖腺嵴发育,也就是未来的卵巢或者睾丸组织。在这段旅程中,配子获得了形成新生命的能力,但是科学家对该阶段仍不是完全了解。

派拉有一个兴趣爱好,就是重建这一过程是如何运行的,在她的职业生涯早期,她被诊断出患有卵巢癌,这是一种被称为“颗粒细胞肿瘤”的罕见疾病,该疾病导致她无法生育子女。就在派拉开始关注不育症的相关医疗保健问题时,一些人对她说:“哦,没有什么关系,领养一个孩子很容易,这很容易做到,那样也不会影响生活。”

最终她和丈夫决定从危地马拉收养一个孩子。2006年,她开始学习西班牙语,在接受《新闻周刊》记者采访时,她表示自己即将成为一名母亲,当时她被评选为“美国最有影响力的20名女性之一”。然而随后危地马拉停止允许外国人收养当地儿童,那时派拉已49岁。

派拉说:“因此我开始了这样一种生活,我和丈夫,还有一条叫做Boo的宠物狗,这就是我所能做的。”尽管放弃成为一位母亲,但是派拉并未放弃科学研究,相反,她发现了治疗不育症的最终答案。2006年,一位名叫山中伸弥的日本科学家在研究报告中指出,他已找到治疗不育症的方法。

将包括皮肤和细胞在内的任何成年人细胞转化为所谓的“诱导多能干细胞(简称为iPS)”,它们经历了一种分子遗忘过程,就像在新形成的人类胚胎中发现细胞一样,它们没有固定的身份,但能够形成骨骼、脂肪或者身体其它部位。这项技术被证实是非常简单的,一些人甚至将其比作是生物研究领域的“柏林墙倒塌”。

6年之后,山中伸弥获得了诺贝尔奖,随着诱导多能干细胞研究的进一步提升发展,他解决长期以来的伦理争议问题。他找到一种方法来探索人类发展的早期阶段,而不是使用试管受精胚胎。此外,诱导多能干细胞来自于特殊群体,这意味着所得到的细胞可以和患者完全匹配,目前,科学家开始讨论为移植手术提供“个人化”神经元或者心脏细胞供应。

派拉和很多科学家一样,知道基因相同干细胞在生殖系统中的重要性,如何从皮肤细胞中获得与生物学相关的婴儿呢?即使山中伸弥的“反绕”细胞技术能够很快应用,解决这一问题仍存在巨大挑战性。科学家还不知道什么因素促使细胞发育成一个神经元,而不会成为脚趾甲的一部分。计算这样一个生物化学配方,促进细胞发育、精确成分和步骤已成为生物学领域最令人畏惧的难题之一。

今年6月份,3900名发展生物学家、生物技术主管和医师齐聚波士顿会展中心,参加第15届国际干细胞研究协会年会。日本电视台记者对山中伸弥进行了重点采访,出席此次会议的科学家多数是致力于研究创造特定细胞类型。美国哈佛大学科学家道格拉斯·麦尔登表示,他花了十几年时间决定如何将干细胞转化为胰腺细胞,这是一种响应胰岛素的细胞组织,最终于2014年实现。据悉,麦尔登有两个患有糖尿病的孩子,他希望通过细胞移植治愈他们的疾病。他告诉记者说:“我们希望完全控制和掌握细胞的命运。”

生命秘方

在会议期间,我采访了两位日本科学家齐藤通纪和Katsuhiko Hayashi,他们在2016年11月份发表的研究报告中称,他们将老鼠尾部细胞变成了诱导多能干细胞,之后发育成了卵子。这是人类历史上第一次在体内创造出人造卵子。

用这些合成的卵子,他们培育了8只幼鼠。这些老鼠不仅身体健康,而且还能继续繁殖。这项发现花了5年时间才完成,并在《自然》杂志上发表了长达17页的研究报告,山中伸弥称齐藤通纪是一位“天才”。

这两位科学家目前的目标是使用相同的方法培育人类生殖细胞,齐藤通纪表示,山中伸弥曾亲自指导他如何制造人类配子。他说:“山中伸弥亲自过问这件事情,他认为我们应该这样做,因为这在科学上是非常有趣的,我对此十分着迷,尤其是为什么这些细胞能够形成一个新的个体,这是控制细胞命运的终极方式。”

山中伸弥领导的研究团队证明了诱导多能干细胞具有实际应用,把诺贝尔奖的重要发现转化为治疗手段,已成为国家的首要任务。2014年,日本研究人员首次对诱导多能干细胞进行了测试,用于治疗失明。但是齐藤通纪指出,人造配子当前还未列入议程之中,它甚至不能与替代细胞治疗相提并论。我认为使用体外生殖细胞来制造人类个体是很困难的,但这不是不可能的。

这不仅是技术上的难题,齐藤通纪对于该进程产生的伦理影响心存顾虑。他收到了大量不育夫妇的来信,然而在日本,原则上禁止科学家使用这样的细胞来培育人类胚胎,政府正在衡量是否需要放宽相关的限制规定。

技术方面的障碍可能会在法律问题之前解决,尽管齐藤通纪对于伦理问题十分担忧,但现在已有一个关于完善人类卵子的竞赛实验紧锣密鼓地进行。齐藤通纪承认,现在自己与来自剑桥大学的导师阿兹姆·苏拉尼进行了一场“不太愉快”的比赛,看谁能成为第一个解决问题的人。

目前在日本九州大学任教的Katsuhiko Hayashi曾经是苏拉尼的学生,Katsuhiko Hayashi也在暗自努力,如果其中的任何一个人能够做得更好,其他研究人员可能在试管受精手术中就不会犹豫不决了。

当我问及Katsuhiko Hayashi花费多长时间才能制造出人类配子时,他说:“10年或者20年,这是最难回答的问题,因为我在做实验,而且这些实验并不容易,我不想当一个说谎者,说只有5年即可实现,那么5年之后会有人会责怪我。”

科学家现能将诱导多能干细胞转变为原始生殖细胞,但是如何将这些细胞转化为功能性精子或者卵子的问题尚未解决。在人类的自然发育过程中,这个转化直到青春期才完成。使用这些细胞,齐藤通纪和同事利用它们培育出小老鼠,通过将诱导多能干细胞置于模拟卵巢中可以制造诱导多能干细胞,这种模拟卵巢使用从老鼠胚胎提取的组织进行构建。

但是从人类胚胎细胞中培育这样的培养皿是不现实的,因为它们很难获得。相反,齐藤通纪认为,他需要从诱导多能干细胞中模拟孵化器,这个额外的挑战可能延迟实验的成功时间。

如果他们的确制造出卵子或者精子,科学家仍然会遇到另一个障碍,因为证明这些细胞有效性的唯一方法就是创造一个人类后代。目前,这是日本科学家不愿或者准备考虑的。

为了证实这一最后实验步骤,齐藤通纪和同事使用猴子进行实验,他们指出,对人类密切相关的动物进行实验是一个非常好的模型,这将证实他们的技术是否对于“灵长目动物是安全的”。我们需要证明的是,我们可以培育出高质量的卵细胞,为此我们需要制造出后代。

胚胎种植

科学家的努力研究结果不可避免地产生商业利益,在我与Katsuhiko Hayashi谈话时,日本一家生物技术公司首席执行官Hardy Kagimoto被我们的谈话内容吸引,他希望能够与Katsuhiko Hayashi建立合作关系,共同探索实验室制造人类配子。他表示,一群试管受精医师也对此颇感兴趣,他们经营着一家全球性临床网络医疗团队。

一件大事正在发生,而大多数人却没有意味到这一点,当然,大家不要误会我,如果我们要做,也会按照整个社会的共识来做。虽然Katsuhiko Hayashi已获得了发明专利,但是他目前还不愿意加入任何公司。

2016年11月,日本风险资本家希望与他一起开发培育人类卵细胞。Katsuhiko Hayashi说:“当时我拒绝了,因为我现在还做不到,技术实现还有一定距离。此外,这项技术也不足以对社会做出巨大贡献。”在日本进行的调查报告显示,大约30%的受调者接受实验室制造配子的想法,对于那些尝试过试管受精技术并且失败的夫妇而言,其支持率最高。

一些投资者看到了更多的可能性,如果卵子可以通过人类诱导多能干细胞制造出来,那么这种无限供应或将导致所谓的“胚胎种植”。Hardy Kagimoto提到了Katsuhiko Hayashi发表论文中的一幅图像,这张照片是在显微镜下拍摄的,呈现培养液中由几十个实验室培育的老鼠卵子细胞。

在这种情况下,基因测序技术可用于检查每个胚胎,允许人们选择“最好的”——具有理想基因或者没有不良基因的那些胚胎,例如:与精神分裂症相关的。这是法律学者格里利所预测到的,他指出,如果父母家长有足够的收入,他们就会选择人工繁衍后代。

美好新世界

在波士顿细胞会议期间,学生们在门口紧张地聆听着新生殖技术引发伦理问题的演讲,发言人美国哈佛大学科学院院长、干细胞生物学家乔治·戴利引用了阿尔多斯·赫克斯利于1932年出版《美丽新世界》一书的内容,这本书描述了一个控制繁殖和在集中设施中培育孩子的社会,该情景是反乌托邦色彩的,但也具有“先见之明”,它能够预测试管婴儿技术。

戴利认为,科学进步将使赫克斯利所描述的情景成为现实,除了日本科学家努力创造配子之外,一些科学家还创造出了“原肠胚”,这是一种自组装细胞团,它的外观和行为颇似人类胚胎。与此同时,研究人员正从另一个方向改变大自然,今年2月份,美国费城医生从母羊体内取出羔羊胚胎,将将它们放在一个充满培养液的人造子宫中继续生长发育。

这些技术综合表明,在整个繁殖过程中,从受孕到出生,都可以在实验室中完成。戴利说:“我们只能推测我们要在体外完全复制个体还需要多久,那么问题就变成:你可以确定吗?”

戴利特别关注将诱导多能干细胞转化为人类卵子和精子的过程,他称之为“颠覆性技术”。其中一个重要原因是他认为人造配子很可能与CRISPR基因编辑技术相结合,后者是4年前开发的,该技术使得活细胞内改变DNA变得更加容易。

这将人造配子的制造陷入婴儿的巨大争议之中,也就是所谓的“生殖细胞系基因修改”。2015年,中国科学家家研究报告指出,他们在实验室的培养皿中对胚胎使用了CRISPR技术,试图去除导致血液β地中海贫血的相关基因。这份研究报告最初引起了科学界的普遍关注,部分原因是CRISPR技术并不是没有错误的。实验表明,胚胎可能会由于基因编辑而出现缺陷,对出生的孩子造成未知和难以承受的风险。

尽管一些评论人士表示,修改基因库是一条不应该跨越的道德底线,但这并不是科学界的观点。美国国家科学家今年发布的一份报告总结指出,如果这项技术被用于消除严重疾病,例如:亨廷顿舞蹈症,那么是可以对人类胚胎基因进行编辑的。尽管委员会反对使用基因工作改造人类,例如:将眼睛变成蓝色眼睛,或者提高智力,但是报告并没有给出可以解释的疾病定义。

该报告特别关注人造配子的原因是,在诱导多能干细胞中,编辑可能是非常精确的。一旦拥有完美的诱导多能干细胞,科学家就可能通过特定的基因改良来诱导创造配子。

在干细胞中使用CRISPR技术的想法现已在老鼠身体上得以成功实施。中国科学家李进松(音译)编辑了老鼠干细胞,并消除了与白内障相关的基因。当他制造精子和后来的受精卵时,它们表现出“100%有效”的基因编辑效果。这样的研究报告成为科学家反对种系修改的最佳论据,所谓的绝对不可能或者安全性不足的说法正在很快消除。这份美国国家科学院报告合著作者之一、麻省理工学院教授理查德·海因斯说:“现在不能说这是不可能的。”

巨大需求

在美国哈佛干细胞研究所,试管婴儿科学家维尔纳·努豪瑟正在研究如何进行基因测序,干细胞和基因组编辑的方法,这些都可以改变生育。努豪瑟每周都在波士顿进行试管受精,在一个大型生育中心,他们在那里会见患者。一周其它4天时间则用来验证和核实日本以及世界各地的最新发现。

作为一名试管受精医生,努豪瑟告诉我,他“绝对”看到对实验室制造精子的需求,尤其是实验室培育卵子。如果可能实现,这将是一笔大买卖。同时,努豪瑟相信,胚胎可能会被衡量,并且其属性也会被量化:我们可以消除那些有心脏病和精神病风险的胚胎,之后你会如何选择?

努豪瑟认为父母可能没有必要这样选择,相反,父母可以选择通过基因编辑改良自己的生殖细胞。你可以对准父母的基因组测序,然后你可以问:“在生育孩子前,你是否需要修正这些变异基因吗?”这是我们从未想过的事情,它会有很大的风险,而且有许多情况我们并不了解。他说:“短期内没有人愿意使用这种治疗方法。”

努豪瑟所在的哈佛大学实验室正在探索配子的基因编辑,该研究团队正在从携带导致肌肉萎缩性侧索硬化基因的男性身体上获得精子,并计划利用CRISPR技术移除这种基因突变。在他的实验室纠正错误后,科学家将对精子细胞进行基因治疗,并观察实验结果。

但是努豪瑟表示,更精确的方法是在诱导多能干细胞中进行基因改造,这些细胞在实验室里生长繁殖,一旦它们被编辑,那么就能够创造出卵子或者精子细胞。他说:“你可以获得基因组,并随意改变基因组,当然,这是富有争议的,但我们一定要研究其是否有效。”

对于B.D先生而言,这种人造配子技术并不会在短时间内实现。他告诉我,如果使用实验室精子的治疗方案获批,他希望自己成为第一个进行人造配子实验的人。但这对他来讲可能来不及,他表示自己和妻子设定了一个最近期限——2019年9月,如果超过这个时间,他们将放弃生育孩子。

生命秘方:科学家试图实验室培育人类生殖细胞


文章出处:新浪科技

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