该作开发商黑曜石工作室（Obsidian Entertainment）发放了一批新图：
新作的时间背景设定在《辐射3》的故事发生三年后，舞台从华盛顿特区转移至内华达州的拉斯维加斯及其近郊。
除设计了新的游戏人物外，该作还新增了HC模式（Hardcore）。游戏拉开序幕时，玩家所扮演的脑部受创患者有幸得到米歇尔医生的诊治，此时可选择是否以HC模式开始游戏。
选择HC可跳过教学关直接开始游戏，但某些设定更为严酷。比如要设法解决饥饿和脱水的威胁，受重伤时要去找医生；携带的弹药数量受到严格限制，治疗针不会立即恢复生命值，有一个起效过程等等。
米切尔医生在设法挽救你破碎的脑袋时还能顺便帮你更改容貌，经过一番小测验后还可确定你的S.P.E.C.I.A.L.属性，然后再送你一个毕普小子3000，就打发你上路了。你要想方设法找出是谁爆了你的头让你的大脑一片空白，而这一切又是为什么。
黑曜石在继承前作传统的同时还对游戏做了一些改进，比如指令系统现可控制队友，对AI队友发布一些简单的命令；VATS战斗系统现可执行近身肉搏指令；玩家手中的武器也大为丰富，因为武器的弹匣容量、瞄准镜、特制弹药等均可定制；还能接触到自动榴弹发射器或高尔夫球棍等新玩意儿。
玩家在游戏中要横穿新加州共和国、钢铁兄弟会，和凯撒军团的地盘，其中许多人都想要你的命，或是想成为你伙伴，或沦为你的练级工具，游戏内置的名望系统会如实记录你的所作所为并影响你的Karma值。
