医疗一直是个热门话题。若是问，中国的医疗制度存在哪些问题，从中学生到退休的大爷大妈，每个人都能列出个甲乙丙丁来；如果问，全世界范围内，最受忽视的医疗问题呢？
癌症？
糖尿病？
心血管疾病？
——都不是。
是疼痛。疼痛是门诊最常见的症状，全球有五分之一的人，生活在中、重度慢性疼痛之中，有三分之一的人，因为疼痛，没有办法独立生活。[1]
（图片来源：thepainproject）
借着世界镇痛日的机会，咱们今天就来聊聊疼痛问题。
疼痛的类型
今年年初，瑞士颁布了一条法令，禁止活煮龙虾。宰杀龙虾之前，必须先把龙虾击昏，或者使用更加无痛的宰杀方式。
（图片来源：takefoto）
表面上看，这属于“吃饱了撑的”；实际上，它只是说明，学者们对疼痛的了解更深了一步。
二十世纪八十年代，弗朗西斯·C·科拜特做过一个实验。他把一种特殊的细菌注射到小鼠体内，使小鼠暂时患上关节炎。关节炎可以引起强烈的疼痛。接着，他准备了两种液体，一种是糖水，另一种是苦的，但含有镇痛物质。
结果，几乎所有小鼠都选择了后者。[2]
按照不同的标准，疼痛可以分为不同的类型。比如，按照形式，可以分为锐痛、钝痛；按照部位，可以分为躯体痛、内脏痛、神经痛；或者，采用更容易理解的方式，将疼痛分为动物性疼痛和人类性疼痛。
动物性疼痛，即急性痛，刺激源比较明确，由外伤、手术、炎症物质等引起，搁谁谁都疼。这类疼痛，具有一定的正面意义。它可以告诉你，自己的身体出现了异常，也方便医生寻找病灶。
慢性痛，可能是人类独有的。如果疼痛过于剧烈或者反复发生，神经系统的结构与功能可能会因之改变，敏感性上升，小痛变大痛，不该疼的时候疼，长期慢性痛，甚至影响精神健康。
疼痛的传播路径
这里，出现了两个问题：第一，刺激源是怎么引起疼痛的；第二，为什么有些人的神经会变得敏感。
二者之间存在一定的关联，把它们联系在一起的，就是今天的主角，γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）。
γ-氨基丁酸（图片来源：wikipedia）
为了方便描述，我们来想一想传纸条这件事。眼瞅着要下课，坐后排的某位同学忽然想到，“哎，今天好像没布置作业”。于是他写张小纸条，拍拍前桌的背，让其传给班长。
——这位同学的“危险想法”，大致相当于疼痛过程中的刺激源。有些药物，比如，治疗痛经的一线药物，布洛芬，正是通过阻断刺激源发挥作用的。痛经由前列腺素引起，而布洛芬可以干扰前列腺素的作用。以布洛芬为代表的药物，称之为解热镇痛消炎药，意思很直白，这些药物通过消除炎症介质（前列腺素等）达到退烧、镇痛的效果，没有上瘾之虞。[3]
接下来是第二位同学，“前桌”。他往往有两种行为，一方面，继续把纸条往下传，另一方面，跟周围的人窃窃私语，讨论纸条的事儿。前者快而迅速，把纸条传过去便算结束，后者则慢而持久，像秋风拂过荻花，可能引起一大片的连锁反应，使周围的人都加入讨论，教室里越来越乱。
——具体到疼痛，前者被称之为快物质，以谷氨酸为代表，后者被称之为慢物质，由神经肽组成。显然，快慢物质的数量，决定了神经细胞的敏感性。
γ-氨基丁酸的地位，相当于课堂纪律。老师平常教育到位，第二位同学绝对不敢大肆说话（慢物质释放减少），其他人即使听到他的话，也未必会搭理（减弱慢物质受体的活性）。[4,5]
γ-氨基丁酸的代谢（图片来源：wikipedia）
纸条继续传，一直传到班长手里。班长必须做出选择，可以代表那位后排同学问老师一句，“今天有作业吗”，也要为多数同学着想、考虑一下老师的反应。
——对于人体来说，脊髓便是班长。它既接受周围传来的神经冲动，也接受大脑的调节。这就是疼痛的闸门学说。[6]该疼的时候不疼，会影响生存，不该疼的时候疼了，同样影响生存。二者互相牵制，维持一个平衡。阿片类镇痛药，正是通过这一途径发挥作用的。通过减弱外周神经冲动的传递，实现镇痛效果。优点是作用迅速、效果确切，缺点是，有上瘾的可能。[3]
疼痛闸门理论示意图（图片来源：activelifescientific）
γ-氨基丁酸与新的希望
了解γ-氨基丁酸的地位以后，肯定有读者会想，要是γ-氨基丁酸的作用再强一点……
没错，课堂纪律再强一点，会鸦雀无声，γ-氨基丁酸的作用再强一点，便可以全面抑制神经系统。
早在1883年，学者们就实现了对γ-氨基丁酸的合成。不过，直到接近100年后，才有学者发现，神经组织中，尤其是脑内存在γ-氨基丁酸。龙虾等甲壳类动物，神经细胞特别粗壮，很容易分离，这部分是抑制性的、那部分是兴奋性的，因而，成了研究者的“宠儿”。龙虾实验的结果表明，γ-氨基丁酸是人类体内为数不多、起抑制作用的神经递质。[7]
γ-氨基丁酸在人体内的分布，十分广泛。比如，在脊髓背角，有的神经细胞含有兴奋性，谷氨酸之类，有的含有γ-氨基丁酸，彼此制约。神经递质需要与受体结合才能发挥作用，γ-氨基丁酸也不例外。其受体，有三类，C受体主要分布在视觉系统中，结构较为简单；B受体主要分布在脑内，A受体则十分复杂，由10多个不同的亚单位组成。[8]
动物实验表明，改变γ-氨基丁酸受体，可以实现明显的镇痛效果；[9]退一步说，直接往动物脑室内注射γ-氨基丁酸，也可以产生镇痛效应。[10]这或许能为药物研发，带来新的思路，填补解热镇痛消炎药和麻醉性镇痛药之间的空白，找到一种适应症广、依赖性低的新药物。[11]
γ-氨基丁酸抑制作用示意图（图片来源：ethlife）
实际上，即使是阿片类镇痛药，也与γ-氨基丁酸有着千丝万缕的关系。[12]然而，也是因为分布太广、作用太多，目前，临床上与γ-氨基丁酸有关的药物，或者用于治疗癫痫，或者用于治疗肌肉痉挛，或者用于全身麻醉、局部麻醉，做镇痛用途的，少之又少。
结语
最近，微博上有许多关于痛经的讨论。红糖水能不能治疗痛经，布洛芬副作用是否太大了，等等。这些讨论，一方面说明痛经广泛存在，不少人深受其苦，另一方面表明，大众对于镇痛药，有着不必要的恐惧和误解。
痛经是一个女人问题，却又不仅仅是女人问题。与多数疼痛一样，痛经既是生理的，也是心理的。反复痛经会影响情绪，反过来，压力过大、精神紧张，有可能加重痛经的症状。
——疼痛与精神状态之间，可能是鸡与蛋的关系。调查显示，抑郁症患者遭遇慢性疼痛的概率比常人高，慢性疼痛患者的抑郁症发病率，同样比常人高。[13]
我们已经进入一个以慢性病为主的时代。只要活得足够长，总会遇到某种慢性疼痛。关节炎会痛，痛风会痛，糖尿病可以引起神经痛，总之，疼痛是每个人都要认真对待的问题。我们比龙虾和老鼠高明的地方，就在于我们了解疼痛，有镇痛药物。
参考文献
[1] First Global Day Against Pain[EB/OL]. ScienceDaily, [2018-10-10]. https://www.sciencedaily.com/releases/2004/10/041011074251.htm.
[2] 坦普尔·葛兰汀, 凯瑟琳·约翰逊. 我们为什么不说话[M]. 马百亮, 译. 江西人民出版社, 2018.
[3] 杨宝峰. 药理学[M]. 人民卫生出版社, 2008.
[4] 钟敏. 痛觉中枢敏感化的分子机制[J]. 国外医学：麻醉学与复苏分册, 2000, 21(3): 148–151.
[5] 焦悦, 郭建友, 李守业等. 神经病理性疼痛的受体机制研究进展[J]. 中国药理学通报, 2012, 28(5): 593–597.
[6] 张天锡, 印其章. 疼痛机制与疼痛治疗（2）[J]. 外科理论与实践, 2003, 8(2).
[7] 叶惟泠. γ-氨基丁酸的发现史[J]. 生理科学进展, 1986(2): 93–95.
[8] 朱大年. 生理学[M]. 人民卫生, 2008.
[9] KNABL J, WITSCHI R, H?SL K等. Reversal of pathological pain through specific spinal GABAA receptor subtypes[J]. Nature, 2008, 451(7176): 330–334.
[10] 程伟, 王曙, 税春玲等. GABA的镇痛作用及其与GABAA受体的关系[J]. 徐州医学院学报, 2012, 24(12): 757–761.
[11] JASMIN L, WU M V, OHARA P T. GABA Puts a Stop to Pain[EB/OL]. (2004-12)[2018-10-08]. doi:info:doi/10.2174/1568007043336716.
[12] LAU B K, VAUGHAN C W. Descending modulation of pain: the GABA disinhibition hypothesis of analgesia[J]. Current Opinion in Neurobiology, 2014, 29: 159–164.
[13] GAMBASSI G. PAIN AND DEPRESSION: THE EGG AND THE CHICKEN STORY REVISITED[J]. Archives of Gerontology and Geriatrics, 2009, 49: 103–112.
